近期，國(guó)外藥品管理部門發(fā)布了有關(guān)使用異維A酸口服制劑引起嚴(yán)重皮膚損害的安全性信息。羅氏公司在其全球藥品安全數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了66例使用異維A酸后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害的病例報(bào)告，包括多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。歐洲藥品管理局也對(duì)異維A酸口服制劑的嚴(yán)重皮膚損害進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為患者使用異維A酸與出現(xiàn)多形性紅斑的因果關(guān)系明確，但尚無(wú)法確定史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥與異維A酸的關(guān)聯(lián)性。
自2004年至2010年7月15日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到異維A酸口服制劑病例報(bào)告259例，其中嚴(yán)重病例4例。不良反應(yīng)主要累及皮膚及附件，如皮膚干燥、皮疹、瘙癢、脫屑、脫發(fā)、口唇干燥等，未見嚴(yán)重皮膚損害；其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頭暈、頭痛、感覺異常、嗜睡、失眠等；其他不良反應(yīng)還包括：肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、肌肉痛疼、聽力異常等。
異維A酸為處方藥，是維生素A的衍生物，在全球已上市20余年，用于治療痤瘡及角化異常性疾病，包括口服制劑和外用制劑。
鑒于異維A酸存在嚴(yán)重皮膚損害風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心特通報(bào)此安全性信息，并對(duì)異維A酸的其他使用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行警示，如致畸作用、嚴(yán)重精神科癥狀、對(duì)血脂的影響、良性顱內(nèi)壓升高等，提醒醫(yī)生和患者詳細(xì)了解異維A酸的潛在風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡用藥利弊。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局建議醫(yī)師詳細(xì)了解異維A酸的禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、相互作用等安全性信息，在使用異維A酸前詳細(xì)詢問患者的過敏史、疾患史(如精神障礙、高血脂癥、肝損害)、聯(lián)合用藥情況、女性妊娠情況等，與患者溝通藥品的潛在風(fēng)險(xiǎn)信息，權(quán)衡用藥利弊；建議患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，不要超劑量或療程用藥，且在用藥過程中，注意觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，尤其是皮膚反應(yīng)和精神狀態(tài)的變化，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并就診；建議藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步完善產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽中的風(fēng)險(xiǎn)提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者，同時(shí)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施以最大限度減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
通報(bào)具體如下：
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(第31期)
警惕異維A酸的嚴(yán)重皮膚損害及其他使用風(fēng)險(xiǎn)
2010年08月11日 發(fā)布
編者按：
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》面向社會(huì)公開發(fā)布，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極的作用。
《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版主要介紹有關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考通報(bào)品種在我國(guó)臨床使用情況，評(píng)估其在我國(guó)的安全性。發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息，降低或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。
本期通報(bào)的品種為異維A酸。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品的口服劑型可導(dǎo)致罕見且嚴(yán)重的皮膚損害，國(guó)外藥品管理部門近期發(fā)布了相關(guān)警示信息。鑒于此風(fēng)險(xiǎn)在我國(guó)臨床應(yīng)用中也同樣存在，且異維A酸的其他嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)也不容忽視，為使廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解該藥品的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，特以“國(guó)外信息版”形式對(duì)該品種的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行通報(bào)。
警惕異維A酸的嚴(yán)重皮膚損害及其他使用風(fēng)險(xiǎn)
異維A酸是維生素A的衍生物，在全球已上市20余年，用于治療痤瘡及角化異常性疾病，包括口服制劑和外用制劑。近期，國(guó)外藥品管理當(dāng)局發(fā)布了有關(guān)使用異維A酸口服制劑引起嚴(yán)重皮膚損害的安全性信息，鑒于此風(fēng)險(xiǎn)在我國(guó)臨床使用中也同樣存在，且該藥品的其他嚴(yán)重不良反應(yīng)也不容忽視，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心特發(fā)布此信息通報(bào)。
一、國(guó)外發(fā)布的藥品安全性信息
1、加拿大警示異維A酸口服制劑的嚴(yán)重皮膚損害
2010年2月，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布了羅氏制藥公司致醫(yī)務(wù)人員的信，提醒他們注意異維A酸(商品名：ACCUTANE，口服制劑)的嚴(yán)重皮膚損害。
截至2009年11月6日，羅氏公司藥品安全數(shù)據(jù)庫(kù)中共收到66例來(lái)自全球的關(guān)于成人和兒童使用異維A酸后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害的病例報(bào)告，包括多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，其中兩例死亡。雖然大多數(shù)病例還存在其他可能引起皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，但不能排除異維A酸和這些嚴(yán)重皮膚反應(yīng)之間的因果關(guān)系。因此，羅氏公司針對(duì)此安全性問題對(duì)異維A酸產(chǎn)品說(shuō)明書做出了修訂。
羅氏公司稱，在過去25年，全球使用ACCUTANE的患者大約為160萬(wàn)，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的不良事件報(bào)告非常罕見。
2、歐洲藥品管理局對(duì)異維A酸的皮膚損害進(jìn)行評(píng)估
鑒于羅氏公司發(fā)現(xiàn)的安全性問題，歐洲藥品管理局(EMA)于2010年3月對(duì)異維A酸的嚴(yán)重皮膚損害風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。在對(duì)其上市后藥品不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)以及文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行審查后，EMA在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了44例多形性紅斑、15例史蒂文斯-約翰遜綜合征和5例中毒性表皮壞死松解癥病例。
其中，多形性紅斑是這些嚴(yán)重皮膚反應(yīng)中最常見的報(bào)告病例。超過半數(shù)的病例(26例)不具備導(dǎo)致這一皮膚反應(yīng)的其他原因，其中7例明確顯示患者在停止服用異維A酸后不良反應(yīng)消失，另外4例顯示患者在重新接受異維A酸治療后多形性紅斑又再次出現(xiàn)。EMA認(rèn)為，這些病例已經(jīng)為證明異維A酸與多形性紅斑之間存在因果關(guān)系提供了充足的證據(jù)。在評(píng)估了史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥病例后，EMA稱，由于病例報(bào)告中所提供的信息極為有限，以及患者都還存其他可能導(dǎo)致皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，因此尚無(wú)法確定異維A酸與這些嚴(yán)重皮膚損害之間的因果關(guān)系。
根據(jù)對(duì)已有病例的評(píng)價(jià)結(jié)果，EMA建議在含異維A酸的口服制劑的說(shuō)明書中增加“多形性紅斑”這一不良反應(yīng)，并建議患者在出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害時(shí)停止用藥并就診。對(duì)于史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，EMA認(rèn)為將其納入產(chǎn)品信息的證據(jù)還不足，但作為常規(guī)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)內(nèi)容，EMA將對(duì)企業(yè)提交的定期安全性報(bào)告進(jìn)行評(píng)估。
二、異維A酸口服制劑的其他安全性問題及注意事項(xiàng)
1、致畸作用
已知異維A酸對(duì)人類有嚴(yán)重的致畸作用，包括顱面部畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、心血管系統(tǒng)畸形等。已經(jīng)懷孕、準(zhǔn)備懷孕及哺乳期婦女禁用該藥品。育齡婦女在使用異維A酸前應(yīng)作妊娠試驗(yàn)，在確保未懷孕的情況下才可開始服藥。服藥期間及停藥后3個(gè)月內(nèi)，育齡婦女及其配偶應(yīng)采取嚴(yán)格的避孕措施(國(guó)外建議采取兩種措施避孕)，確保無(wú)妊娠。
2、對(duì)精神系統(tǒng)的影響
異維A酸可能引起精神系統(tǒng)紊亂?；颊呖沙霈F(xiàn)情緒不穩(wěn)定、精神異常癥狀，并可能出現(xiàn)攻擊行為、抑郁、自殺觀念、自殺企圖或自殺行為等罕見不良反應(yīng)。因此，醫(yī)生在處方異維A酸前，應(yīng)詢問患者是否有精神障礙史，向患者說(shuō)明可能造成的嚴(yán)重精神疾患及后果，并評(píng)估患者用藥后的精神狀況。
3、對(duì)血脂的影響
異維A酸對(duì)患者的血脂水平可能產(chǎn)生影響，包括血清中甘油三酯和膽固醇水平升高，極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量升高以及高密度脂蛋白含量降低。在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，接受ACCUTANE的患者約25%被報(bào)告出現(xiàn)甘油三酯明顯升高。存在發(fā)生高脂血癥易感因素，如糖尿病、肥胖、酗酒、吸煙、家族性高脂血癥的患者應(yīng)權(quán)衡異維A酸的用藥利弊，長(zhǎng)期服用異維A酸的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂水平。
4、良性顱內(nèi)壓升高
使用異維A酸與良性顱內(nèi)壓(又稱假腦瘤)升高有關(guān)，并用四環(huán)素類抗感染藥可能增加此不良反應(yīng)的發(fā)生?；颊呷绯霈F(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視覺障礙等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診進(jìn)行排查。為了防止假腦瘤的發(fā)，應(yīng)避免同時(shí)使用四環(huán)素類藥品。
5、其他不良反應(yīng)
異維A酸的其他不良反應(yīng)包括：口唇及皮膚干燥、唇炎、脫屑、皮疹、瘙癢、皮膚脆性增加、過敏反應(yīng)、聽力及視力損害、骨質(zhì)疏松、肝酶升高、炎性腸道疾病、急性胰腺炎等。患者應(yīng)按照說(shuō)明書或醫(yī)囑規(guī)定的用法用量給藥，仔細(xì)閱讀說(shuō)明書，出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)咨詢醫(yī)生，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。
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