常見的顆粒劑主要有可溶顆粒和混懸顆粒等,根據(jù)現(xiàn)行的法典《中國(guó)藥典》2005年版以及《中國(guó)藥典》2005年增補(bǔ)本的檢驗(yàn)項(xiàng)目,顆粒劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行性狀、溶化性(溶出度)、水分以及干燥失重等項(xiàng)目的檢查。在實(shí)際操作中,由于法典疏忽了一些細(xì)節(jié)內(nèi)容,導(dǎo)致檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門無法準(zhǔn)確判定結(jié)果,這一點(diǎn)應(yīng)引起標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)的重視。
名不副實(shí)卻不糾正,原因何在
在日常監(jiān)管中,筆者留意到,頭孢拉定和頭孢克洛分別略溶和微溶于水,制成顆粒劑后主要供兒童服用,每袋主藥含量很少(0.125g),在正常服用劑量時(shí)能夠完全溶解于水中。因此,筆者認(rèn)為對(duì)這兩種藥的性狀描述應(yīng)該為“可溶顆粒”,況且,可溶顆粒較混懸顆粒的生物利用度高,但生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的卻基本是“混懸顆粒”標(biāo)準(zhǔn)。究竟是什么原因呢?
筆者曾就此事與生產(chǎn)企業(yè)溝通,有企業(yè)負(fù)責(zé)人稱,他們其實(shí)知道產(chǎn)品標(biāo)注的性狀與實(shí)際不符,也了解可溶顆粒比混懸顆粒的生物利用度更高。之所以仍標(biāo)識(shí)為“混懸顆粒”,是因?yàn)椤吨袊?guó)藥典》2005年版中頭孢拉定顆粒、頭孢克洛顆粒項(xiàng)下“性狀”一欄為“本品為混懸顆粒”?!吨袊?guó)藥典》2005年增補(bǔ)本頒布實(shí)施后,將“性狀”修改為“可溶顆粒或混懸顆粒”,企業(yè)本想將“性狀”表述修改為“可溶顆粒”,但擔(dān)心涉及到生產(chǎn)工藝的改變,必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)管局注冊(cè)部門審批,手續(xù)麻煩而且還要等較長(zhǎng)時(shí)間,最終還是決定延續(xù)標(biāo)示“性狀為混懸顆粒”。
由于《中國(guó)藥典》2005年版以及2005年增補(bǔ)本(包括已經(jīng)頒布尚未實(shí)施的《中國(guó)藥典》2010年版)中均沒有明確判定可溶顆粒和混懸顆粒的具體檢驗(yàn)方法和依據(jù),檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)只能依據(jù)產(chǎn)品說明書中標(biāo)注的“性狀”以及藥品標(biāo)準(zhǔn)中的文字?jǐn)⑹鰜砼卸ńY(jié)果,從而確定是否對(duì)藥品進(jìn)行溶化性檢查。因此,筆者建議在法典修訂時(shí),統(tǒng)一明確注明顆粒劑為可溶顆?;蛘呤腔鞈翌w粒,同時(shí)增加兩種不同顆粒的檢驗(yàn)方法和判定依據(jù)。
做不做溶出度檢查,企業(yè)犯難
《中國(guó)藥典》2005年版以及增補(bǔ)本中,一部分顆粒劑未標(biāo)明為可溶顆?;蛘呋鞈翌w粒,有一部分標(biāo)明為混懸顆粒,還有一部分標(biāo)明為可溶顆粒或混懸顆粒。經(jīng)查詢,顆粒劑中除乙酰氨基酚顆粒和羅紅霉素顆粒明確規(guī)定要做溶出度檢查之外,其他顆粒劑項(xiàng)下均未單列出溶出度檢查項(xiàng)目。
如此一來,到底做不做溶出度檢查,著實(shí)讓企業(yè)犯了難。一方面,顆粒劑項(xiàng)下雖然未單列出溶出度檢查項(xiàng)目,但是“其他”檢查中明確要求:除溶化性外,應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(《制劑通則》中關(guān)于混懸顆粒劑的規(guī)定:除另有規(guī)定外,混懸顆粒應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查),這說明混懸顆粒必須進(jìn)行溶出度檢查。另一方面,由于混懸顆粒劑沒有單列出溶出度檢查項(xiàng)目,雖然有溶出度測(cè)定法,但是沒有明確溶出介質(zhì)從而無法進(jìn)行溶出度檢查。
因此,筆者建議應(yīng)在法典修訂時(shí),明確混懸顆粒劑溶出度檢查所需要的檢驗(yàn)條件,從而指導(dǎo)日常監(jiān)管工作。
“干燥失重”是必檢項(xiàng)嗎
在《中國(guó)藥典》2005年版中,有的顆粒劑如頭孢氨芐顆粒等明確規(guī)定應(yīng)進(jìn)行水分檢查,有的顆粒劑如枸櫞酸鉍鉀顆粒等明確規(guī)定應(yīng)進(jìn)行干燥失重檢查,而有的顆粒劑如磷酸素鈣顆粒等則規(guī)定應(yīng)進(jìn)行上述兩項(xiàng)檢查。
但是,《中國(guó)藥典》2005年版中《顆粒劑制劑通則》規(guī)定:除另有規(guī)定外,顆粒劑應(yīng)進(jìn)行干燥失重檢查。對(duì)此筆者理解為:不管該顆粒劑是否要求進(jìn)行水分檢查,都必須進(jìn)行干燥失重檢查。而實(shí)際上,明確有水分檢查的顆粒劑的生產(chǎn)企業(yè)都進(jìn)行了水分檢查而沒有進(jìn)行干燥失重檢查。
筆者認(rèn)為:水分測(cè)定測(cè)的是“水”,干燥失重測(cè)定的是“水以及一些在一定溫度條件下會(huì)揮發(fā)的物質(zhì)”,同一藥品如果同時(shí)測(cè)定水分和干燥失重,結(jié)果可能相同或不同。《顆粒劑制劑通則》中,既有水份測(cè)定法,也有干燥失重測(cè)定法,說明水分檢查和干燥失重檢查分屬不同的檢測(cè)項(xiàng)目。如《中國(guó)藥典》2005年版二部收載的注射用頭孢拉定,既要求干燥失重檢查,也要求水分檢查,因此,明確水分檢查的顆粒劑也必須檢查干燥失重項(xiàng)目。
據(jù)筆者了解,生產(chǎn)企業(yè)之所以只進(jìn)行水分檢查而沒有進(jìn)行干燥失重檢查,是咨詢藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)后得到的結(jié)論,這種口頭答復(fù)或者說行業(yè)潛規(guī)則顯然有失科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。
因此,筆者建議法典如同《顆粒劑制劑通則》中明確“混懸顆?;蛘咭岩?guī)定檢查溶出度或釋放度的顆粒劑,可不進(jìn)行溶化性檢查”一樣,注明“已規(guī)定檢查水分的顆粒劑,可不進(jìn)行干燥失重檢查”,明確干燥失重是否必檢。
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