近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局印發(fā)了《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），闡述了何種情況下新藥上市前需要進(jìn)行藥物致癌試驗(yàn)，以避免實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。為了深入理解該《指導(dǎo)原則》，日前記者采訪了我國(guó)著名的藥物毒理學(xué)家、上海第二軍醫(yī)大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心袁伯俊教授。他呼吁，有關(guān)人員應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)和掌握該《指導(dǎo)原則》，少觀望，早行動(dòng)，逐步提高我國(guó)藥物致癌試驗(yàn)的理論和技術(shù)水平，保障臨床用藥安全。
避免臨床致癌風(fēng)險(xiǎn)
進(jìn)行致癌試驗(yàn)的目的是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用，從而評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體造成的危害。目前，常規(guī)用于臨床前安全性評(píng)價(jià)的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的結(jié)果，不僅有助于判斷藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)，而且對(duì)于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性有重要作用。但在研究藥物的潛在致癌性時(shí)，致癌試驗(yàn)比現(xiàn)有的上述毒性試驗(yàn)更有意義。
“其實(shí)，早在十幾年前我國(guó)就開(kāi)始討論有關(guān)致癌試驗(yàn)的問(wèn)題了。”袁伯俊談到，1999年的《新藥審批辦法》中就提出對(duì)下列新藥需報(bào)送致癌試驗(yàn)資料：新藥結(jié)構(gòu)或代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或?qū)δ承┡K器、組織細(xì)胞生長(zhǎng)有異常促進(jìn)作用的；致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的。自2005以來(lái)，我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件中規(guī)定，預(yù)期臨床連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或需經(jīng)常間歇使用的藥物應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)，并指出了進(jìn)行致癌試驗(yàn)的多個(gè)考慮因素。2007年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則》中，也闡述了相關(guān)產(chǎn)品致癌試驗(yàn)的要求。
但是，在這次第一次以文件形式下發(fā)《指導(dǎo)原則》之前，我國(guó)一直沒(méi)有要求對(duì)藥物致癌試驗(yàn)強(qiáng)制執(zhí)行。袁伯俊分析說(shuō)，其原因在于：一是以前我國(guó)的新藥研制以仿制為主，絕大多數(shù)都是國(guó)外已經(jīng)上市的品種，使得對(duì)其的關(guān)注度下降；二是致癌試驗(yàn)需要耗費(fèi)大量的財(cái)力、物力和時(shí)間（國(guó)外一二百萬(wàn)美金，國(guó)內(nèi)兩三百萬(wàn)人民幣，用500~600只大鼠，花費(fèi)兩年半到3年時(shí)間），而國(guó)內(nèi)藥企普遍規(guī)模小，不具備雄厚的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和技術(shù)實(shí)力，因此，對(duì)致癌試驗(yàn)廠家能省則省。“可以說(shuō)，目前幾乎沒(méi)有一家企業(yè)有新藥致癌試驗(yàn)的資料上報(bào)。”做了幾十年藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究的袁伯俊對(duì)此顯得頗有遺憾。
然而，現(xiàn)在情況逐漸有所改變：國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，“創(chuàng)新”就意味著沒(méi)有國(guó)外的東西參考借鑒，必須自己完成；我國(guó)的經(jīng)濟(jì)實(shí)力、科技水平的提高也都成為客觀事實(shí)，特別是實(shí)施GLP以后，硬件、軟件也有所改善，具備了進(jìn)行致癌試驗(yàn)的條件。此外，在沒(méi)有致癌試驗(yàn)資料不能獲得國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)注冊(cè)，以及少數(shù)新藥想進(jìn)入國(guó)外市場(chǎng)，向國(guó)外申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)也必須提供必要的致癌試驗(yàn)資料的大趨勢(shì)下，一些新藥研發(fā)者的觀念也在逐漸轉(zhuǎn)變，對(duì)藥物安全性評(píng)價(jià)的重視和理解更深刻，由原來(lái)的“怕做出毒性”，到現(xiàn)在的“怕做不出毒性來(lái)”。
致癌試驗(yàn)是藥物非臨床評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容之一，雖不能和臨床發(fā)生腫瘤完全相符，但確實(shí)有很好的參考價(jià)值，進(jìn)行致癌評(píng)價(jià)的目的就是尋找潛在的致癌因素，權(quán)衡患者用藥的利益與風(fēng)險(xiǎn)，保障用藥安全。袁伯俊說(shuō)：這也體現(xiàn)了“以人為本”。
重點(diǎn)考慮全面分析
由于致癌試驗(yàn)要耗費(fèi)大量的時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物長(zhǎng)期給藥研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。那么，相關(guān)人員應(yīng)該如何按這一原則進(jìn)行致癌試驗(yàn)，考慮的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里？袁伯俊一一進(jìn)行了解析：
對(duì)于用藥周期，預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物一般應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。大多數(shù)療程為3個(gè)月的藥物通常不會(huì)僅用到3個(gè)月，可能連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月。某些類型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用。治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，一般也需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。此外，《指導(dǎo)原則》中還規(guī)定：某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)，也應(yīng)考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn)。袁伯俊表示，不排除個(gè)別廠家為了逃避做致癌試驗(yàn)而采取縮短用藥周期的對(duì)策，比如將6個(gè)月的用藥周期變成5個(gè)月。他建議，對(duì)用藥周期的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)具體分析，而且一定要征求臨床的同意。
應(yīng)考慮的潛在致癌因素也有很多，《指導(dǎo)原則》中就規(guī)定，包括：已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關(guān)的潛在致癌性；其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險(xiǎn)；重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù)；導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留。袁伯俊認(rèn)為，一定要認(rèn)真分析這些潛在的致癌因素，對(duì)大量的數(shù)據(jù)資料及特殊情況全面考慮。
進(jìn)行致癌試驗(yàn)的動(dòng)物，一般公認(rèn)用大鼠較好。因?yàn)槠浔尘百Y料清楚，臨床前安全性評(píng)價(jià)的急毒、長(zhǎng)毒、生殖毒性等也都是用大鼠開(kāi)展的，各試驗(yàn)結(jié)果之間能較好地互相印證。“現(xiàn)在，國(guó)外有國(guó)內(nèi)也在嘗試用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（P53和rasH2）做致癌試驗(yàn)的。”袁伯俊介紹說(shuō)。
對(duì)于試驗(yàn)劑量的確定，袁伯俊表示，可以參考ICH和國(guó)外如美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）的相關(guān)指導(dǎo)原則，但都必須做必要的預(yù)試，并結(jié)合長(zhǎng)毒、生殖毒性、藥效、毒代和臨床劑量等的結(jié)果綜合考慮。他強(qiáng)調(diào)，這需要研究者掌握大量的文獻(xiàn)資料并且有相當(dāng)?shù)膶?shí)踐經(jīng)驗(yàn)，尤其是長(zhǎng)毒經(jīng)驗(yàn)。
給藥途徑是另一個(gè)考慮的關(guān)鍵點(diǎn)。《指導(dǎo)原則》中規(guī)定：動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致。但袁伯俊解釋：“有些臨床能做到的在動(dòng)物上卻做不到，比如需要持續(xù)進(jìn)行兩年半的靜脈注射對(duì)動(dòng)物來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是天方夜譚，這種情況下可考慮以肌肉注射、皮下注射等代替。”此外，還要考慮試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇，一定要爭(zhēng)取有經(jīng)驗(yàn)的動(dòng)物病理學(xué)家來(lái)參與；要掌握流行病學(xué)的調(diào)查資料，看相關(guān)藥物有無(wú)臨床致癌性的報(bào)道；還要關(guān)注統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法等等。
鑒于作用機(jī)制的研究對(duì)評(píng)價(jià)動(dòng)物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關(guān)性具有重要價(jià)值，在采訪中，袁伯俊特別強(qiáng)調(diào)了致癌作用機(jī)制探討的重要性，F(xiàn)DA就要求上報(bào)致癌作用機(jī)制研究。他舉例說(shuō)，目前應(yīng)用廣泛的降脂藥阿托伐他汀，就曾在小鼠致癌試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)引起肝腫瘤，但后來(lái)研究其作用機(jī)制，弄清了是因?yàn)樵囼?yàn)小鼠中HMG-CoA還原酶的活性低，而人體則與小鼠不同——這種酶的活性高，所以肝腫瘤與人體的相關(guān)性不大，使得該藥在臨床得以廣泛應(yīng)用。
繼續(xù)探討細(xì)化要求
在日本，根據(jù)1990年《藥物毒性研究指導(dǎo)原則手冊(cè)》，如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，則需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。盡管連續(xù)用藥少于6個(gè)月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在美國(guó)，大多數(shù)藥物在廣泛應(yīng)用于人體之前，已進(jìn)行了動(dòng)物致癌試驗(yàn)。根據(jù)FDA要求，一般藥物使用3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在歐洲，《歐共體藥品管理?xiàng)l例》規(guī)定了需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的情況，包括長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物，即至少6個(gè)月的連續(xù)用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。
“我國(guó)這次發(fā)布的《指導(dǎo)原則》基本是借鑒并翻譯國(guó)外的，也結(jié)合國(guó)情進(jìn)行了一些調(diào)整，比如遺傳毒性的問(wèn)題因過(guò)于復(fù)雜就未被列入。”但袁伯俊呼吁，國(guó)家應(yīng)繼續(xù)組織有關(guān)人員進(jìn)行研討，進(jìn)一步細(xì)化具體要求。比如《指導(dǎo)原則》中規(guī)定：“至少連續(xù)用6個(gè)月的藥物一般應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)”，如果這樣許多中藥都將被納入，而目前可能還難以辦到。此外，對(duì)于一些更為復(fù)雜的技術(shù)要求，比如試驗(yàn)劑量的確定、終點(diǎn)選擇等，都應(yīng)該深入細(xì)化。而對(duì)于《指導(dǎo)原則》中的規(guī)定，他建議研究人員要靈活掌握，不能機(jī)械照搬。如內(nèi)源性物質(zhì)一般不要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)，但如果用藥時(shí)間長(zhǎng)，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，人體暴露量遠(yuǎn)大于正常水平，則也應(yīng)評(píng)價(jià)致癌性。
《指導(dǎo)原則》下發(fā)后，有實(shí)力的企業(yè)對(duì)一些有前途的品種還是積極準(zhǔn)備開(kāi)展相關(guān)工作，但持觀望態(tài)度的企業(yè)也不在少數(shù)。袁伯俊希望“觀望者”能積極行動(dòng)起來(lái)，與做長(zhǎng)毒、急毒、生殖毒性的研究人員，及臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)人員共同參與，認(rèn)真研究，逐步摸索。讓袁伯俊贊許的是，在《指導(dǎo)原則》中明確寫(xiě)道：“鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人就具體藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)及相關(guān)問(wèn)題與藥品審評(píng)中心進(jìn)行交流。”他表示，在制定方案、實(shí)施過(guò)程和總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)時(shí)召開(kāi)研討會(huì)，集中大家智慧很有必要，這就叫“三個(gè)臭皮匠，頂?shù)蒙弦粋€(gè)諸葛亮”。